Дефицит магния у женщин и его контроль: обзор современных представлений

Магний является важным кофактором для метаболических реакций с участием свыше 300 ферментов, играющих важную роль в регуляции таких процессов, как сокращение миокарда и контроль артериального давления, регулирование уровня глюкозы, участие в реализации нервно-мышечной проводимости. Распространенность дефицита магния в различных когортах женщин фертильного возраста составляет до 73,8 %. В клинических исследованиях продемонстрировано, что дефицит магния ассоциирован с такими заболеваниями и состояниями, как дисменорея, предменструальный синдром (ПМС), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), климактерический синдром, остеопороз, использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Дотация магния в составе комплексной терапии способна позитивно повлиять на их течение и исход. С целью восполнения магниевого дефицита применяются органические соли магния, среди которых рядом преимуществ обладает цитрат магния в сочетании с пиридоксином (витамином B6). Практикующим специалистам следует руководствоваться критериями выбора магнийсодержащего препарата, определенными Пленумом Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ)

Хорошо известно, что магний принимает участие в реализации множества важнейших процессов в организме человека. Ионы магния играют важную роль в производстве энергии, активном трансмембранном транспорте, синтезе белков ядра клетки и развитии костной ткани. Магний действует в качестве кофактора более чем 300 ферментов, регулирующих сокращение мышц, нервно-мышечную проводимость, контроль глюкозы и артериального давления. В ряде качественно выполненных клинических исследований была убедительно продемонстрирована связь его дефицита с широким спектром заболеваний и патологических состояний, также как и подтверждено клиническое значение восполнения дефицита магния пероральными препаратами органических солей магния.

Дефицит магния достаточно широко распространен как в России, так и в западных странах. Согласно нормам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA), мужчины должны потреблять не меньше 420 мг магния, а женщины – 320 мг в пересчете на элементный магний, соответственно. Однако большинство населения потребляет меньше, чем предписано, главным образом вследствие высокой доли в диетических предпочтениях пищи высокой степени обработки, деминерализованной воды, потребления растительной пищи, выросшей на почвах с бедным содержанием макро- и микроэлементов, включая магний.

ГОМЕОСТАЗ МАГНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА / MAGNESIUM HOMEOSTASIS IN HUMAN BODY

В организме взрослого человека в общей сложности содержится порядка 24 г магния. При этом только около 2 % магния циркулирует в крови и содержится в эритроцитах. Основным депо, содержащим до 60 % от общего количества магния в организме человека, является костная ткань. Также высокое содержание магния отмечается в мышцах и мягких тканях. В целом, гомеостаз магния регулируется кишечником, костной тканью и почками.

В подвздошной кишке и дистальных отделах тонкой кишки происходит пассивная абсорбция 24–76 % поступающего с пищей и водой магния, оставшееся количество транспортируется в толстую кишку и выводится с калом. Доля усвоенного магния зависит как от количества поступившего в кишечник магния, так и от его содержания в организме.

Почки фильтруют порядка 2400 мг магния в день. Около 95 % экскретируемого магния реабсорбируется, поэтому с мочой выводится только порядка 100 мг магния в день, причем количество выводимого магния определяется его содержанием в сыворотке крови

В качестве специфических транспортеров магния в клетки выступают 8 разновидностей катионных каналов семейства меластатиновых катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (англ. transient receptor potential melastatin, TRPM). Среди них TRPM6 и TRPM7, с одной стороны, ионные каналы для двухвалентных катионов, с другой стороны, обладают киназной активностью. TRPM6 ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а TRPM7 – на клеточном уровне. TRPM7 наиболее селективный канал для магния; он идентифицирован в сердце, кровеносных сосудах, селезенке, печени, мозге, тонкой кишке и легких и является определяющим для регуляции внутриклеточного уровня магния, выживаемости и должного функционирования клетки.

TRPM6, в основном, отвечает за регуляцию уровня магния в организме человека через почки и тонкий кишечник. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена TRPM6 в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле.

Магнезиевые транспортеры Mrs2p, SLC41A1 и SLC41A2 участвуют в его транспорте в митохондрии и играют роль в функционировании сердечно-сосудистой, нервной системы, а также регуляции метаболизма. Выведение магния происходит при вовлечении котранспортера Cl–/Mg2+(транспорт обоих субстратов) и антипортеров – белков каналов в клеточных мембранах, которые осуществляют транспорт в разных направлениях двух различных типов субстратов: Na+/Mg2+, Ca2+/Mg2+, Mn2+/Mg2+. Наиболее важным является антипортер, осуществляющий обмен между натрием и магнием. Он идентифицирован во многих органах и тканях, включая клетки гладкомышечной мускулатуры и сердечно-сосудистой системы.

В регуляции магниевого гомеостаза важную роль играют эстрогены, витамин D и паратиреоидный гормон (ПТГ). Эстрогены, стимулируя экспрессию TRPM6, способствуют повышению абсорбции магния в кишечнике и реабсорбции его в почках. Витамин D также может стимулировать абсорбцию магния в тонкой кишке. В свою очередь, магний необходим для метаболизма витамина D в печени и почках, а также для его транспортировки в сыворотке крови.

Между ПТГ и магнием наблюдается антагонизм: высокий уровень магния в крови способен подавлять выработку ПТГ путем активации кальцийчувствительных рецепторов, представленных в клетках паращитовидных желез. Низкий уровень магния, напротив, стимулирует выработку этого гормона. Однако есть и другой механизм. Как известно, магний играет важную роль в регуляции активности аденилатциклазы, что необходимо для выработки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который в свою очередь участвует в секреции ПТГ. Тяжелая гипомагниемия (< 0,4 ммоль/л) приводит к снижению уровня цАМФ, что в свою очередь ведет к снижению секреции ПТГ. Прекращение выработки ПТГ способствует активации кальцийчувствительных рецепторов. Этот эффект может привести к развитию гипокальциемии у пациентов с тяжелой гипомагниемией. С другой стороны, ПТГ повышает реабсорбцию магния в дистальных извитых канальцах и кишечнике и стимулирует увеличение выхода магния из костных депо.

ГИПОМАГНИЕМИЯ

Причины гипомагниемии можно разделить на врожденные (генетические) и приобретенные. Наиболее распространены дефекты генов CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB. Как правило, при этом гипомагниемия не является единственным нарушением метаболизма макро- и микроэлементов. Например, при дефекте гена CLDN16 ей также сопутствуют гиперкальциурия с развитием нефрокальциноза, полиурия, полидипсия с тяжелым поражением почек. При дефекте гена SLC12A3(синдром Гительмана) наблюдается кальциноз соединительной и хрящевой ткани, преимущественно развивающийся в старшем возрасте; при митохондриальных аномалиях – офтальмоплегия, ретинопатия и нарушения проводимости сердца.

К приобретенным причинам относят снижение потребления магния или всасывания в тонком кишечнике, увеличение экскреции почками, а также перераспределение магния в организме, как правило, вызванное тяжелым состоянием.

Снижение потребления магния, как уже было обозначено выше, может иметь причиной особенности профиля питания. Также гипомагниемия может развиваться при длительном голодании, назогастральном или парентеральном питании. Нарушение абсорбции магния в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) может быть вызвано целым рядом факторов, в том числе хронической диареей, патологией поджелудочной железы, целиакией, хроническим алкоголизмом, синдромом раздраженного кишечника и т. п.

К дефициту магния вследствие увеличения его выведения с мочой могут привести сахарный диабет, острый тубулярный некроз, повышенный диурез, оперативное вмешательство – трансплантация почки. Снижение почечной реабсорбции магния может быть вызвано гипокалиемией, гиперкальциемией и гипофосфатемией.

Перераспределение внутриклеточного магния может развиться на фоне острого панкреатита, ассоциированного с жировым некрозом, когда гидролиз сложных эфиров с образованием карбоновых кислот приводит к дефициту магния. Также перераспределение магния внутри клеток может иметь место при хроническом переедании, беременности и в период лактации.

Важной причиной развития гипомагниемии является применение лекарственных средств. Наиболее часто назначаемые препараты, которые могут привести к дефициту магния – аминогликозиды, амфотерицин B, цетуксимаб, циклоспорины, такролимус, цисплатин, карбоплатин, петлевые и тиазидные диуретики, ингибиторы протонной помпы, всего около 50 препаратов, включая эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и средства для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) .

МАГНИЙ ПРИ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОМ СИНДРОМЕ / MAGNESIUM IN PREMENSTRUAL SYNDROME

Среди всех женщин фертильного возраста распространённость предменструального синдрома (ПМС) достигает 80–90 %. ПМС характеризуется физическими, соматическими, психологическими и поведенческими расстройствами во второй (лютеиновой) фазе менструального цикла. Известно, что концентрация магния в сыворотке крови у женщин с ПМС снижается.

Имеются данные в пользу того, что магний играет определенную роль в патогенезе ПМС. У женщин с ПМС концентрация магния в эритроцитах значительно ниже, чем у женщин фертильного возраста, не имеющих симптомов ПМС. Это может объясняться тем, что половые гормоны способны модулировать содержание магния и кальция в крови в течение менструального цикла. В фолликулярной фазе менструального цикла происходит увеличение концентрации Mg2+ и уменьшение соотношения Са2+/Мg2+. Тем не менее во время овуляции происходит снижение уровня Mg2+. В течение лютеиновой фазы наблюдается падение содержания Mg2+ и Са2+, что связано с пиками концентрации прогестерона; при этом пик концентрации эстрогена ассоциирован с увеличением соотношения Са2+/Мg2+. Такая динамика содержания этих катионов в сыворотке крови может оказывать влияние на тонус сосудов, синаптическую передачу, процессы возбуждения и торможения. В лютеиновой фазе, когда происходит уменьшение количества Мg2+ в крови и повышается соотношение Са2+/Мg2+, уже имеющийся дефицит магния может усугубиться.

Терапия пероральными препаратами магния была изучена в нескольких клинических исследованиях с участием женщин с ПМС. В плацебо-контролируемом исследовании с началом терапии на 15-й день менструального цикла было продемонстрировано достоверно различающаяся с плацебо эффективность магния в отношении симптомов ПМС, сопровождавшаяся подтвержденными объективными методами увеличения содержания магния внутри клетки. Похожие результаты были показаны и в других исследованиях. Важно, что более эффективным является применение магния в комбинации с пиридоксином (витамином B6), поскольку витамин B6 выступает в качестве магниевого протектора (вещества, способствующего лучшей усвояемости магния и его удержанию в клетке), потенцируя его эффект. Положительное влияние магния в комбинации с пиридоксином на симптомы ПМС обусловлено тем, что он способствует выработке триптофана и нормализации обмена серотонина, увеличению выработки простагландина 1 и снижению уровня простагландина 2, а также способствует уменьшению синтеза прогестерона, устранению инсулинорезистентности и дисбаланса в нейроэндокринной системе.

МАГНИЙ ПРИ ДИСМЕНОРЕЕ

Патогенез дисменореи может быть связан с повышенной сократимостью миометрия и вазоконстрикцией артериол, что индуцирует развитие воспаления и может привести к системным симптомам, таким как тошнота, дискомфорт в ЖКТ, головные боли. Препаратами выбора в контроле симптомов дисменореи являются нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, нимесулид и т. п.), спазмолитики (Но-Шпа), препаратами второй линии являются КОК, в ряде случаев эффективны другие препараты и нефармакологические методы. Также при дисменорее оправданно использование органических солей магния. Эффективность магниевой терапии была оценена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, включенных в систематический Кокрейновский обзор. В одном из них было продемонстрировано, что эффект терапии магнием превосходил таковой при использовании плацебо на протяжении 6 мес. Это было подтверждено и в других клинических исследованиях с продолжительностью курса лечения органическими солями магния больше 5 мес.

Возможный механизм действия магния связан с его способностью снижать активность своего антагониста – кальция, что приводит к снижению сократимости матки. Данные исследований и представлений о механизме действия свидетельствуют о том, что органические соли магния могут использоваться в составе комплексной терапии для контроля симптомов дисменореи.

МАГНИЙ И КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Исследования подтверждают ассоциированность использования эстрогенсодержащих препаратов и дефицит магния. Результаты многоцентрового исследования, включавшего когорту женщин, использующих КОК, подтвердили, что в данной популяции распространен дефицит магния. Это согласуется с данными других исследователей.

Применение эстрогенсодержащих препаратов повышает риск развития тромбоэмболических заболеваний. Между тем известна роль магния в снижении риска развития патологии сердечно-сосудистой системы, что в конечном итоге влияет на показатели сердечно-сосудистой смертности. Одним из таких эффектов является снижение риска развития тромбоэмболии.

Также в экспериментальной работе в группе животных, получавших вместе с КОК магний, продемонстрировано меньшее снижение толерантности к глюкозе и нормализация маркеров атеросклероза.

В клиническом исследовании с участием женщин, использовавших КОК, было подтверждено снижение содержания магния, цинка, селена и фосфора по сравнению с контрольной группой: при этом снижение микроэлементов было обратно пропорциональным длительности использования КОК. В этой же группе наблюдалось увеличение содержания кадмия, железа и кальция. Таким образом, у получающих КОК увеличивалось соотношение Са2+/Мg2+, которое характерно для повышенного риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [35][54].

Поэтому оправданной тактикой контроля части побочных эффектов эстрогенсодержащих препаратов может быть признано восполнение дефицита магния.

МАГНИЙ И СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Патогенез синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) имеет много общих механизмов с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Достоверно более низкое содержание магния в сыворотке крови продемонстрировано в нескольких исследованиях с участием женщин с СПКЯ.

В частности, было определено сниженное содержание Mg2+ в крови и повышение соотношения Са2+/Mg2+, что присуще пациентам с инсулинорезистентностью, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В одном из исследований у женщин с СПКЯ и дефицитом магния не было продемонстрировано связи дефицита магния с инсулинорезистентностью, а при коррекции уровня кальция концентрация магния в сыворотке крови увеличилась. Это указывает на роль кальция и важности верификации соотношения Са2+/Mg2+.

Исследование, проведенное в когорте пациенток, выполнивших экстракорпоральное оплодотворение с гиперстимуляцией яичников, установило, что увеличение эстрогена в сыворотке крови было связано со снижением концентрации Mg2+, а увеличение сывороточного прогестерона коррелировало с увеличением соотношения Са2+/Mg2+, Также недавние исследования показали, что женщины с СПКЯ, использующие КОК, имеют более высокий риск развития венозной тромбоэмболии, чем женщины без СПКЯ.

Применение органических солей магния женщинами с СПКЯ поможет минимизировать описанные выше симптомы и риски.

МАГНИЙ И КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Климактерический синдром (КС), который можно рассматривать в качестве осложнения климактерического периода, характеризуется комплексом вегетативнососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Основным методом контроля проявлений КС остается системная либо местная МГТ эстрогенсодержащими препаратами. У женщин фертильного возраста эстрогены и магний пребывают в состоянии физиологического антагонизма: концентрация магния в сыворотке крови достоверно снижается во время эстрогеновой (фолликулярной) фазы менструального цикла обратно пропорционально уровню эстрогена в сыворотке. При пероральном приеме эстрогенсодержащих препаратов этот антагонизм в значительной мере усугубляется. При терапии МГТ в комбинации с использованием органических солей магния могут быть минимизированы побочные эффекты эстрогенов и достигнута синергия в отношении положительных эффектов терапии.

Одним из долгосрочных исходов КС является остеопороз. Эпидемиологические исследования подтвердили наличие достоверной корреляции между недостаточным потреблением магния с пищей и такими явлениями остеопороза, как снижение минеральной плотности костной ткани и снижение массы костей предплечья. Также снижение потребления магния коррелировало с увеличением экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина, являющихся маркерами активности резорбтивных процессов в костной ткани. Таким образом, доказано, что низкое потребление магния связано с повышенной резорбцией костной ткани.

Подтверждение этому найдено и в других исследованиях: достоверно более низкие уровни магния определялись в когортах женщин в пери- и постменопаузе с симптомами выраженного остеопороза.

Поэтому оправданно долговременное использование органических солей магния женщинами в пери- и постменопаузе, в особенности при использовании МГТ и/или явлениях остеопороза.

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ПРЕПАРАТА МАГНИЯ

Проблема дефицита магния в акушерстве и гинекологии неоднократно обсуждалась в профессиональном сообществе, при этом принимался во внимание массив полученных доказательных данных. Важные результаты были получены в ходе масштабных исследований дефицита магния в популяциях беременных (MAGIC и MAGIC 2), в популяции женщин фертильного возраста и в постменопаузе (MAGYN и MAGYN 2). Выраженный дефицит магния был идентифицирован среди пациенток со злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, поскольку постановке диагноза сопутствует дистресс, а восстановительный период после радикального хирургического вмешательства характеризуется болевым синдромом, постовариоэктомическим синдромом, возможным применением химиотерапии. В целом, была подтверждена высокая распространенность дефицита магния среди женщин и эффективность терапии органическими солями магния. Следует отметить, что большая часть этих исследований включала терапию оригинальным препаратом Магне B6 – фиксированной комбинацией магния и пиридоксина. Принимая во внимание данные этих масштабных научных изысканий, в ходе Международного экспертного совета «Дефицит магния в акушерстве и гинекологии» (27.10.2013, Вена, Австрия) и Президиума Российского общества акушеров гинекологов РОАГ (26.06.2014, Геленджик, Россия) была подтверждена необходимость применения комбинации магния и пиридоксина, а также сформулированы критерии к препаратам

Идеальный препарат для восполнения дефицита магния с точки зрения РОАГ должен обладать следующими характеристиками:

• активные действующие вещества – органические соли магния (цитрат, лактат, пидолат) в сочетании с пиридоксином;
• обеспечение точности дозировки элементного магния;
• обеспечение удобства применения благодаря наличию различных форм;
• оригинальное качество;
• эффективность и безопасность применения, подтвержденные результатами клинических исследований в акушерстве и гинекологии.

Из зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных средств, содержащих органические соли магния, всем перечисленным критериям РОАГ отвечает только препарат Магне B6, являющийся оригинальной комбинацией органических солей магния с пиридоксином, обеспечивающим точность дозировки и удобство применения (комплаентность) благодаря наличию различных форм (таблетки, покрытые оболочкой, либо питьевой раствор). Эффективность и безопасность Магне B6 подтверждены во многих клинических исследованиях на различных популяциях женщин. Среди органических солей оправдано особо выделить цитрат магния, поскольку он в сравнении с другими неорганическими и органическими солями магния имеет ряд существенных преимуществ. К таковым относятся его высокая растворимость, участие в энергетическом цикле Кребса и последующая утилизация в углекислый газ и воду.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Роль магния в женском здоровье не подлежит сомнению. Сывороточный уровень магния, соотношение магния и кальция изменяются в течение менструального цикла. Дефицит магния достоверно установлен при таких заболеваниях и состояниях, как дисменорея, ПМС, СПКЯ, КС, остеопороз, использование КОК и МГТ. Восполнение дефицита магния органическими солями в сочетании с витаминами группы B, например, пиридоксином, оказывало положительное влияние на исходы этих расстройств. Одним из наиболее предпочтительных препаратов для восполнения дефицита магния и контроля связанных с ним заболеваний и состояний в составе комплексной терапии является Магне B6 и Магне B6 Форте. Он отвечает всем требованиям к идеальному магнийсодержащему препарату, сформулированными РОАГ. Обладая преимуществами в комплаентности приема (удобстве применения) и широкой доказательной базой, полученной в ходе масштабных исследований эффективности и безопасности на различных популяциях женщин, Магне B6 может быть рекомендован для восполнения дефицита магния женщинам с гинекологической патологией.

С другой стороны, необходимо продолжать исследования, поскольку еще не все ассоциации дефицита магния с гинекологическими заболеваниями тщательно изучены. В частности, следует изучить перспективы восполнения дефицита магния при миоме и воспалительных заболеваниях органов малого таза. Также, следуя решениям Пленума РОАГ и Международного экспертного совета по проблемам дефицита магния в акушерстве и гинекологии, необходимо принимать меры по информированию пациентов о симптомах магниевого дефицита, необходимости своевременного выявления и лечения дефицита магния.