Каротиноиды в практической медицине

Лечебно-профилактическое действие каротиноидов обусловлено инактивацией активных форм кислорода и свободных радикалов. Устраняя явления и последствия окислительного стресса, каротиноиды эффективны как в коррекции метаболических нарушений сахарного диабета и абдоминального ожирения, так и в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Обогащенные каротиноидами диеты проявляют широкий спектр противораковых эффектов, модуляций апоптоза и блокад метастазирования. Каротиноиды защищают от окислительных повреждений дофаминэргические нейроны головного мозга и снижают выраженность нейродегенеративных расстройств, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Однако каротиноиды имеют ограниченную биодоступность из-за своей низкой водорастворимости. Будущие исследования должны быть направлены на разработку свободных от этого недостатка лекарственных форм каротинсодержащих фитопрепаратов.

Каротиноиды составляют обширную группу жирорастворимых желто-оранжево-красных пигментов, производимых всеми фотосинтезирующими организмами, некоторыми прокариотами и грибами. Годовая продукция каротиноидов зелеными растениями, по данным спутника SeaWiFS, достигает 100 млн т. Углубленное изучение каротиноидов началось с 30-х годов прошлого века, когда было установлено, что выделенный из моркови Daucus carota (отсюда название класса соединений) β-каротин как предшественник витамина А необходим для зрения.

Однако сведения о каротиноидах размещены в разрозненных многочисленных научных изданиях, поэтому затрудняются сопоставление и анализ результатов исследований и, кроме того, остается неудовлетворительной осведомленность о других, кроме зрения, возможных сферах приложения каротиноидов в практической медицине, что потребовало избирательного подбора литературы и послужило поводом написания настоящей статьи.

Каротиноиды представляют собой тетратерпеноидные соединения, включающие цепочку изопреновых блоков с чередующимися сопряженными С=С связями и разнообразные концевые группировки.

В природе идентифицировано более 850 разновидностей каротиноидов, подразделяемых на каротины, состоящие только из углерода и водорода, например, β-каротин, и ксантофиллы, содержащие еще и кислород, например, лютеин.

Сопряженные связи изопреновых блоков придают каротиноидам высокую антиоксидантную активность (АОА), ингибирование свободных радикалов и подавление активных форм кислорода (АФК). Например, астаксантин из водоросли Haematococcus pluvialis имеет АОА больше, чем у витамина С в 6000, у токоферола в 50, а по инактивации АФК превышает коэнзим Q в 800 и катехины зеленого чая в 550 раз.

Млекопитающие не способны синтезировать каротиноидыи вынуждены получать их извне с пищей для обеспечения своих жизненных процессов. Человеку требуется около десятка различных каротиноидов, на которые и направлены в основном усилия исследователей. К настоящему времени наиболее подробно изучены процессы преобразования β-каротина в цисизомер ретиналя – основного звена превращения световой «энергии воздействия в факт сознания» в зрительный образ, связи ликопина, зеаксантина с функциями желтого пятна, а также роль других каротиноидов в зрительном цикле. Результаты этих почти столетних исследований вошли в содержание учебников по физиологии, и нет нужды их здесь повторять. Но, конечно, по тематике «каротиноиды – зрение» изучено далеко не все. Например, сравнительно недавно (2019 г.) установлено, что острота зрения и контрастная чувствительность нормального глаза во многом зависят от насыщенности пищи каротиноидами, и обнаружены специфично-связывающие белки (StARD3 и GSTP1), обеспечивающие высокоселективную адресную доставку лютеина и зеаксантина к макулацитам.

Благодаря высокой АОА каротиноиды стали применять в экспериментальной и практической медицине для коррекции различных патологических состояний. Одной из ведущих медико-социальных мировых проблем является удвоение каждые 10–15 лет контингента людей, вовлеченных в сахарный диабет (СД) и ожирение. Клинические испытания с участием 747 пациентов показали, что каротиноиды оказывают защитное действие при СД, в силу своих антиоксидантных свойств и повышению чувствительности к инсулину. Однако «каротиновая терапия» может иногда усугублять сопровождающие СД расстройства. Например, в экспериментах на стрептозотоциновой модели СД обнаружено обострение диабетической ретинопатии при включении в пищевой рацион богатого каротиноидами морковного порошка.

При коррекции связанных с ожирением метаболических процессов криптоксантин, β-каротин, астаксантин и фукоксантин снижают адипогенез и гипертрофию адипоцитов, усиливая окисление жиров, а также диссипацию энергии в коричневых и белых адипоцитах, противодействуют абдоминальному ожирению. Ликопин снижает риски ожирения печени, почек, поджелудочной железы, яичников и кишечника за счет своих антиоксидантных и противовоспалительных свойств.

Не меньшую озабоченность вызывают все возрастающие онкологические проблемы. Высокая системная токсичность традиционных химиотерапевтических средств требует поиска подавляющих канцерогенез и при этом мало токсичных агентов в том числе и среди каротиноидов. Показано, что кроцин из цветков шафрана Crocus sativus в экспериментах на культуре ткани рака печени  модулирует путь IL-6/STAT3, ингибирует рост и снижает чувствительность к апоптозу раковых клеток, а также подавляет экспрессию антиапоптотических, пролиферативных, что указывает на потенциальную противоопухолевую активность этого каротиноида. По данным R.K. Saini с соавторами, в химиотерапии рака легких и простаты наиболее эффективны астаксантин, фукоксантин, сифонаксантин, β-криптоксантин, ликопин α- и β-каротины. При создании высокого содержания каротиноидов в крови снижаются риски колоректального рака и частота рецидивов рака груди.

Серьезное препятствие терапии и ведущую причину гибели от рака представляют метастазы, и соединения, нацеленные на их купирование, могут улучшить результаты лечения онкологических больных. L. Koklesova с соавторами  считают, что противораковая активность каротиноидов в различных моделях рака in vitro и in vivo обусловлена опосредованной модуляцией сигнальных путей, участвующих в миграции и инвазии раковых клеток и метастатическом прогрессировании, включая основные регуляторы эпителиально-мезенхимального перехода, играющих роль ключевых медиаторов метастазирования.

Приспособительное увеличение в последнее время резистентности к антибиотикам пищевых патогенов бактерий и грибов обостряет проблему распространения некоторых пищевых заболеваний, поэтому, безусловно, актуальны альтернативы антибиотикам для обеззараживания пищи. Каротиноиды с высокой АОА, угнетающие митозы и подавляющие рост микроорганизмов, по-видимому, перспективны в профилактике болезней пищевого происхождения. Антимикробная эффективность каротиноидов только начинает изучаться. В частности, показано, что экстракты из кожуры томатов, содержащие ликопин 1,62±1,02, β-каротин 0,39±0,14 и лютеин 0,51±0,32 мг/100 г сухой массы подавляют рост в наибольшей степени Staphilococcus aureus и Bacillus subtilis. В аэробных условиях фукоксантин проявляет выраженное антимикробное действие по отношению к Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus при минимальной концентрации 62,5 мкг/мл.

Воспаления нередко сопровождаются болезненными явлениями разной тяжести вплоть до летального исхода. Как известно, каротиноиды влияют на содержание в крови цитокинов и С-реактивного белка, повышают концентрации интерферона и снижают содержание макрофагального воспалительного белка, что может быть важно в поддержании воспалительного гомеостаза при коррекции воспалительных реакций. Показано, что каротиноиды действуют на внутриклеточные сигнальные каскады, блокируя транслокацию универсального ядерного транскрипционного фактора каппа-би (nuclear factor κB), контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, нарушение регуляции которых вызывает воспаление, тем самым ингибируют продукцию воспалительных цитокинов и простагландина E2, а также, модулируя пути воспалительного стресса, оказывают противовоспалительное действие.

Неалкогольная жировая болезнь печени (ЖБП), имеющая мировую распространенность около 25%, обычно сопровождается накоплением жира в гепатоцитах и липопероксидацией, за которыми следует окислительный стресс, стеатогепатит, фиброз и цирроз, прогрессирующие в дальнейшем до гепатоцеллюлярной карциномы. Астаксантин, ликопин, β-каротин, β-криптоксантин, лютеин, фукоксантин и кроцетин, оказывают гиполипидемическое и противовоспалительное действия, предотвращают развитие ЖБП . По мнению L.I. Elvira-Torales с соавторами, гепатопротекторное действие каротиноидов связано с их способностью снижать окислительный стресс и регулировать метаболизм липидов гепатоцитов путем модуляции соответствующих генов, что снижает риск жирового перерождения печени. Результаты национального исследования здоровья и питания взрослого населения США свидетельствуют о том, что высокое содержание в пище α-каротина, β-каротина, β-криптоксантина, лютеина и зеаксантина ограничивает или предотвращает развитие ЖБП.

Известными последствиями чрезмерного и хронического употребления алкоголя являются истощение запасов витамина А и алкогольная болезнь печени (АБП), при этом β-каротин в низких дозах снижает, однако в высоких дозах может повышать выраженность повреждения гепатоцитов. Показано также, что β-каротин, ликопин, β-криптоксантин, лютеин и астаксантин оказывают благотворное влияние на ЖБП и АБП, посредством: 1) улучшения антиоксидантного статуса печени, что относится вообще ко всем каротиноидам, 2) преобразование β-каротина и β-криптоксантина в витамин А, что приводит к улучшению передачи сигналов ретиноидов и 3) образования метаболитов апокаротиноидов, активизирующих ферментативно-синтетические процессы в печени.

В онкологической практике нередко используется цисплатин (цис-[Pt(NH3)2Cl2] – цисдиамин- дихлороплатина) в качестве противоракового средства, что сопровождается нефротоксичностью в результате интенсификации почечного окислительного стресса. Ликопиновый комплекс из томатов при этом, судя по данным уровня малонового диальдегида, экспрессии белков Bax и Bcl-2 и другим показателям, оказывает защитное и профилактическое действие на ткани почек крыс, получавших цисплатин.

Среди лиц старшей возрастной группы распространены нейродегенеративные расстройства центральной нервной системы, сопровождающиеся прогрессирующей потерей умственных, когнитивных функций, в патогенезе которых превалирует окислительное повреждение дофаминэргических нейронов головного мозга. В этом случае мощные антиоксиданты каротиноиды, защищающие биологические мишени от АФК, могут служить агентами в профилактике и лечении неврологических заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. Действительно, повышенный уровень каротиноидов помогает поддерживать здоровую когнитивную функцию, особенно в пожилом возрасте, и оказывает нейрозащиту, а ликопин, β-каротин, лютеин, астаксантин и фукоксантин снижают гибель клеток мозга в условиях окислительного стресса. На основе исследования динамики неврологических заболеваний C. Galasso с соавторами  приходят к заключению, что в противодействии нейродегенерации наиболее эффективен сильнейший природный антиоксидант астаксантин за счет инактивации АФК, благодаря противовоспалительному и антиапоптотическому действиям, а также его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер.

В рамках международного проекта «Память и старение», включающего клинические когортные исследования процессов старения 706 пациентов в течение 12 лет с акцентом когнитивные и двигательные функции и риска болезни Альцгеймера, наибольшее снижение выраженности симптомов нейродегенерации получено при использовании лютеина по сравнению с известными антиоксидантами витаминами Е и С. Но следует заметить, что результаты применения β-каротина в аналогичных исследованиях оказались статистически малодостоверными.

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклероз выступает как одно из первых и наиболее важных патогенетических звеньев тяжелых церебральных и сосудистых расстройств – инфарктов, инсультов, вызывающих около трети смертей во всем мире. Атеросклеротические поражения сосудов фактически обусловлены главным образом окислением липопротеидов низкой плотности, поэтому каротиноиды, благодаря высокой АОА, снижают прогрессирование атеросклероза и благотворно влияют на состяние сердечно-сосудистой системы. Применение каротиноидов уменьшает риски ССЗ, сопровождается нормализацией артериального давления, снижением провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления, например, С-реактивного белка, и повышением чувствительности к инсулину в сердечных мышцах, а также замедляет процессы старения сосудов. Как считают M.A.Grammore с соавторами, ликопин, β-каротин, лютеин, фукоксантин, кантаксантин, зеаксантин, β-криптоксантин, капсорубин и астаксантин наиболее желательные добавки к функциональным диетам при реабилитации и профилактике ССЗ.

В заключение следует отметить, что по распространенности и валовой продукции в природе каротиноиды среди естественных пигментов, несомненно, занимают лидирующую позицию, а по своей АОА превосходят традиционные антиоксиданты аскорбаты и токоферолы в десятки и сотни раз. Приведенные литературные данные свидетельствуют о широком спектре лечебно-профилактического действия каротиноидов, обусловленного главным образом защитой от окислительного стресса.

В отношении воспалений, рака, ССЗ, нейродегенеративных расстройств и других угрожающих патологических состояний терапевтическая эффективность каротиноидов во многих чертах аналогична или совпадает с лечебно-профилактическим действием природных высокоактивных антиоксидантов антоцианов (АЦ). В отличие от лабильных малоустойчивых АЦ, подвергающихся деградации при переработке растительного сырья, каротиноиды устойчивы к тепловой обработке, при экстракции из растений сохраняют свои молекулярные структуры и антиоксидантные свойства. По мнениюA.Roohbakhsh с соавторами, в будущем каротиноиды займут видное место в практической медицине, например, при лечении СД и его осложнений. Использование каротиноидов, проникающих через ГЭБ и обладающих механизмом эндогенной антиоксидантной защиты путем модуляции продукции АФК, как считают A. Young и G. Lowe, перспективно в борьбе с окислительным стрессом в центральной нервной системе.

Однако, несмотря на обнадеживающие перспективы в клинических испытаниях, использование каротиноидов в качестве терапевтических агентов не всегда дает утешительные результаты. Например, добавление к пище высоких доз каротиноидов оказывает положительное влияние на функции сетчатки здорового глаза крыс, но негативно действует при СД, что требует проведения более подробных исследований. Как отмечают J. Huang c соавторами, связь между уровнями сывороточных β-каротина, лютеина и зеаксантина и риском колоректального рака не всегда статистически значима. A. Young и G. Lowe обращают внимание на тот немаловажный факт, что при высоких концентрациях АФК свойства каротиноидов могут трансформироваться с антиоксидантных на прооксидантные, и тогда усугубляются явления окислительного стресса вместо того, чтобы снижать его остроту. Пищевые добавки с высокими дозами β-каротина на фоне алкоголя повышают выраженность повреждений гепатоцитов и должны применяться в таких случаях с осторожностью. A. Kaulmann и T. Bohn  считают, что негативные результаты применения каротиноидов обусловлены недостаточной корректировкой дозировок в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, и будущие исследования должны быть направлены на изучение зависимости эффективности каротиноидов от дозы.

Таким образом, успехи использования каротиноидов свидетельствуют о правильности выбранного направления, а недостатки указывают на необходимость дальнейших более углубленных исследований.

Важно и то, что каротиноиды как лечебные агенты имеют ограниченную биодоступность из-за своей низкой водорастворимости. Этот недостаток, по мнению Y. Genç с соавторами, можно устранить методами современных фармацевтических технологий, например, используя наноинкапсуляцию, сохраняющую каротиноидам первоначальные свойства и повышающую их лечебную эффективность, на что и должны быть направленны усилия разработчиков лекарственных форм каротинсодержащих фармпрепаратов.

Исходя из существа приведенного материала можно заключить:

1. Каротиноиды оказывают лечебно-профилактическое действие благодаря инактивации АФК за счет высокой АОА.
2. Устранение явлений и последствий окислительного стресса с помощью каротиноидов эффективно как в коррекции многих метаболических нарушений, абдоминального ожирения и дислипидемии, так и в снижении риска ССЗ.
3. Обогащение диеты каротиноидами сопровождается широким спектром противораковых эффектов, включая модуляцию апоптоза, снижения метастатического прогрессирования.
4. Каротиноиды оказывают нейрозащитные эффекты путем купирования окислительных повреждений дофамиэргических нейронов – ведущих факторов в генезе нейродегенерации.
5. Действие каротиноидов и АЦ на развитие и течение наиболее угрожающих патологических состояний во многом аналогично или сопоставимо.
6. Основным препятствием широкого использования каротиноидов является их низкая биодоступность, поэтому будущие исследования должны быть направлены на разработку лекарственных форм каротин содержащих препаратов, обеспечивающих эффективную доставку к соответствующим биологическим мишеням.

В заключение следует подчеркнуть, что многие идеи о лечебно-профилактическом применении биологически активных добавок (БАД) с антиоксидантными свойствами при расстройствах нервной системы были высказаны профессором П.А. Мотавкиным еще в конце прошлого века. Плодотворность идей Павла Александровича и его научную прозорливость демонстрируют все расширяющиеся в последние годы исследования по использованию антоциан- и каротинсодержащих БАДов в практической медицине.